Dugoročni zdravstveni rizici ART -a

15 Aug Dugoročni zdravstveni rizici ART -a

Epidemiološki podaci i istraživanja na životinjama ukazuju na to da vantjelesna oplodnja može stvoriti zdravstvene probleme u kasnijem životu.

Na potencijalne zdravstvene rizike povezane sa tehnologijom potpomognute reprodukcije (ART) sumnjalo se još od prve vantjelesne oplodnje, Louise Brovn, rođene u Velikoj Britaniji 1978. Ovi rizici su se stalno preispitivali u dijelu epidemioloških podataka, kao i studija na životinjama. Ipak, ni 39 godina nije dovoljno dugo da se dobije konačan dokaz o značajno povećanom nivou ozbiljnih stanja, uključujući cancer, srčane ili metaboličke bolesti.

Rastuća IVF!

Međutim, dokazi su bili više nego dovoljni da stimulišu dalja istraživanja u čitavom spektru tretmana za sub -plodnost, s obzirom na to da potražnja za IVF nastavlja da raste širom svijeta. Brojni faktori zajedno dovode do povećanja stope potpomognute reprodukcije, uključujući povećanje svijesti među neplodnim parovima, tehnički napredak, rastući medicinski turizam i, prije svega, trend među ženama, posebno u razvijenim zemljama, ka odlaganju trudnoće u 30 -te godine. Kao rezultat toga, od oko 8 miliona beba začetih ART -om od 1978. godine, oko polovina je rođena u protekloj deceniji. U SAD je 72.913 beba rođeno putem ART -a što predstavlja 1,6% svih rođenja, prema američkim centrima za kontrolu i prevenciju bolesti.

Sam rizik višestrukog razvoja znači da će bebe sa ART -om daleko češće patiti od naknadnih zdravstvenih problema povezanih sa većom učestalošću prijevremenog rođenja.

Slična je situacija u Evropi, gde se broj rođenih ART-a povećao za 7% prema Evropskom društvu za humanu reprodukciju i embriologiju (ESHRE; https://focusonreproduction.eu/2016/07/05/6- 5 miliona-ivf-beba-od-Luiza-braon/). Studija je takođe ukazala da ICSI (intra -citoplazmatska injekcija sperme) sada čini dvije trećine svih ART tretmana u Evropi, uglavnom zbog muške neplodnosti. U ICSI -u, embriolog ubrizgava jedan spermatozoid direktno u jajnu ćeliju, u poređenju sa IVF -om gde se oplodnja odvija u posudi, a mnogi spermatozoidi se kreću oko jednog ili nekoliko jajašaca. ESHRE je naglasio da je trend ka ICSI -u vođen njegovom sposobnošću da radi sa samo nekoliko spermatozoida od neplodnih muškaraca, a ne bilo kakvom prednošću u stopama uspjeha ili faktorima rizika, koji su uglavnom slični.

Više porođaja i niska porođajna težina bebe!

Najveći rizik daleko je povezan sa više porođaja. Prvo, više od jednog embriona se može prenijeti u matericu. Drugo, čini se da sam ART povećava šanse da se jedan embrion posle oplodnje podijeli da dobije jednojajčane blizance, iz razloga koji još nisu u potpunosti razjašnjeni. Ova dva faktora kombinuju se tako da je skoro četvrtina porođaja koja je rezultat liječenja vantjelesnom oplodnjom bila višestruka u 2008. godini, 20 puta više od prosjeka 1 na 80 porođaja nakon prirodnog začeća. Sam rizik višestrukog razvoja znači da će bebe sa ART -om daleko češće patiti od naknadnih zdravstvenih problema povezanih sa većom učestalošću prijevremenog rođenja. Najmanje polovina blizanaca rođena je pre 37. nedelje i ima nisku porođajnu težinu, dok je to tačno za 90% trojki, izlažući ih mnogo većem riziku od dugotrajnih ozbiljnih problema čak i smrti, prema podacima Udruženja za plodnost i embriologiju Ujedinjenog Kraljevstva ( HFEA).
To je dovelo do usklađene kampanje u brojnim zemljama za smanjenje višestrukih ART porođaja podsticanjem implantacije samo pojedinačnih embrija, čak i ako to smanjuje šanse za začeće djeteta za svaki ciklus oplodnje. Nakon javnih konsultacija, HFEA je 2009. postavila maksimalni cilj višestrukog nataliteta za britanske klinike, počevši od 24% i postepeno ga smanjujući prema krajnjem cilju od ne više od 10% svih živorođenih beba. Ovo je i dalje mnogo više od proporcije za prirodne koncepcije, ali odražava realni cilj koji je na putu da se ispuni.

Čini se da sub -plodnost nije samo izolovano stanje, već je često povezana sa drugim nedostacima za koje se čini da povećavaju rizik od različitih bolesti.

Još jedan faktor rizika koji je jasno povezan sa ART -om, čak i u slučaju jednorodne djece, je porođajna težina. Mala porođajna težina sama po sebi je prediktor više problematičnih stanja kasnije u životu, posebno kardiovaskularnih bolesti, bez obzira na to kako je beba začeta. Bebe začete sa ART -om imaju generalno manju porođajnu težinu, ali uz jedan veliki izuzetak, kaže Daniel Brison, naučni direktor Odeljenja za reproduktivnu medicinu Univerzitetskih bolnica Central Manchester, Fondacije NHS Foundation u Velikoj Britaniji. „Bebe rođene prenosom svježeg embriona imaju nisku porođajnu težinu, ali one rođene iz zamrznutih embriona imaju nešto veću porođajnu težinu čak i od one koja je začeta prirodnim putem“, rekao je on. Razlozi za ovo neslaganje još uvijek nisu jasni, a Brison je citirao nekoliko spornih teorija. Jedan je da krioprezervacija embriona izaziva neke molekularne promjene, dok je drugi da samo najspremniji embrioni preživljavaju proces zamrzavanja i odmrzavanja, iako se to čini manje vjerovatnim. Brison se zalaže za ideju da se do trenutka implantacije smrznutih embriona, materinsko okruženje majke vratilo u normalu, dok je visoko u estrogenu u vrijeme kada sveži embrioni ulaze nakon hormonskog tretmana koji mu prethodi. Ova poslednja teorija se posebno testira, ali u međuvremenu se rizici direktno povezani sa malom porođajnom težinom u ART -u mogu umanjiti korišćenjem prenosa zamrznutih embriona, prokomentarisao je Brison.

Opasnosti po zdravlje majke!

Iako je fokus bio uglavnom na djeci, postoji i zabrinutost zbog zdravstvenih rizika za majke potomaka začetih ART -om. Najjača povezanost ovdje je sa kancerom jajnika: jedno britansko istraživanje pokazalo je značajno povećan rizik među majkama koje su začele djecu kao rezultat IVF -a. Autori su pregledali podatke iz HFEA -e o svim ženama koje su koristile ART u Velikoj Britaniji između 1991. i 2010. godine za ishode kancera, smrti i emigracije. Sa prosječnim praćenjem od 8,8 godina, 386 karcinoma jajnika se javilo kod 255.786 žena, što predstavlja povećan rizik dovoljan da izazove dalje istraživanje progresije tumora i histopatološke podtipe majke.

Djeca začeta kao rezultat ART -a još su generalno prilično mala, što ograničava našu sposobnost da se procijeni spektar rizika.

Jedno pitanje koje bi ova studija, koja tek treba da se objavi, trebalo da pomogne u rješavanju je da li je povećan rizik od kancera jajnika povezan sa samom ART procedurom ili sa osnovnim problemima plodnosti. Prema Alastair Sutcliffe, pedijatru koji radi na Univerzitetskim koledž londonskim bolnicama u Velikoj Britaniji, i vodećem autoru prve studije, većina analiza postojećeg skupa podataka sugeriše da je povećani rizik rezultat prirode žena kojima su ovi tretmani prije svega potrebni, umjesto hormonskih tretmana za stimulisanje proizvodnje jaja. Čini se da sub -plodnost nije samo izolovano stanje, već je često povezana sa drugim nedostacima za koje se čini da povećavaju rizik od različitih bolesti.

Povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti?

Istraživanje se takođe fokusiralo na zdravstvene rizike koji su nezavisni od više rođenja i porođajne težine, uključujući kancer, srčana, metabolička i upalna stanja, kao i autizam i mentalnu retardaciju. U svim ovim slučajevima dosadašnji dokazi ukazuju na to da su rizici relativno mali i da nemaju razloga za pretjeranu uzbunu među budućim roditeljima. Postoje snažni dokazi da miševi začeti ART -om imaju mnogo veću učestalost različitih srčanih i metaboličkih problema od onih koji su normalno začeti. Jedna od najopsežnijih studija na životinjama otkrila je da miševi začeti IVF -om imaju tendenciju da pokazuju značajnu vaskularnu disfunkciju i skraćeni životni vijek, smanjen za čak 25% među onima koji su podvrgnuti ishrani bogatom mastima, u poređenju sa onima koji su prirodno začeti.
Nadalje, postoje dokazi da ART izaziva epigenetske modifikacije koje se prenose na potomstvo miševa začetih ART -om. Jedna studija je otkrila da su ART miševi promijenili metilaciju na promotoru gena koji kodira endotelni NOS (eNOS), ili sintazu azot -oksida 3, u aorti 3. miševa. ENOS je enzim koji sintetiše azotni oksid (NO) i za koje se vjeruje da igraju zaštitnu ulogu za čitav kardiovaskularni sistem. Studija ART na miševima otkrila je da je ova izmjenjena metilacija na promotoru gena eNOS u korelaciji sa smanjenom vaskularnom ekspresijom eNOS -a i sintezom NO, ali je vraćena u normalu kada je davan inhibitor deacetilaze.
Isti tim, predvođen Urs Scherrer iz Švicarskog kardiovaskularnog centra pri Univerzitetskoj bolnici u Bernu, nastavio je sa traženjem sličnih dokaza o riziku od srčanih problema kod ljudi začetih ART -om i izvijestio je o promijenjenim kardiovaskularnim fenotipovima kod mnoge djece začete ART -om 4. To se pokazalo ipak kontroverzniji, zbog njihovog zaključka da je ART važan faktor rizika za kardiovaskularne bolesti, što zahtijeva preispitivanje i debatu o dugoročnoj sigurnosti ART tehnologije uopšteno.

Prerano je za donošenje zaključaka!

Kritičari studije i njenih zaključaka ne tvrde da su ovi nalazi nužno pogrešni, ali da su preuranjeni, s obzirom na to da su najstarija ART djeca još uvek mlađa od 40 godina, a da za sada nema čvrstih dokaza o povećanoj učestalosti srčanih oboljenja. Oni tvrde da ova studija spaja različite okolne faktore koji još uvek ne doprinose potpunom riziku. Jedan od takvih faktora je potencijalna veza između fetalne sredine djeteta i kasnijih zdravstvenih ishoda uopšte. To je dovelo do ranijeg predloga teorije reprogramiranja fetusa, prema kojoj okruženje tokom embrionalnog razvoja i kroz gestaciju postavlja fetalni epigenom i stoga određuje ekspresiju određenih kritičnih gena do kraja života te osobe. Stepen ovih promjena na kasniji razvoj i zdravlje, kao i to da li se bilo koja od promjena može prenijeti na sledeće generacije ostaje diskutabilna, čak i ako je opšta ideja da se programiranje epigenoma javlja kao odgovor na događaje u toj fazi široko prihvaćena.

Još jedan faktor koji utiče na stopu trudnoće i moguće zdravstvene rizike za dijete, koji je u potpunosti prepoznat tek nedavno, je koncentracija kiseonika u uslovima kulture embriona …

Švajcarski list, tvrde kritičari, povezuje teoriju fetalnog programiranja sa tvrdnjom da, budući da ART uključuje manipulaciju ranog embriona, koji je izuzetno osjetljiv na uslove okoline, on mora kasnije promijeniti vaskularnu i srčanu funkciju kod djece. Studija zatim aludira na ranije istraživanje na miševima, koje je detaljno objasnilo kako ART mijenja kardiovaskularni fenotip epigenetskim promjenama koje su bile povezane sa neoptimalnim uslovima kulture u trenutku začeća. Jedan od takvih kritičara je Sutcliff. „Ako postoje efekti na zdravlje koji proističu iz ART -a, nećemo ih vidjeti još dugo“, rekao je on.
Slično, Louise Brinton, naučni savjetnik za međunarodne aktivnosti u Odeljenju za epidemiologiju i genetiku kancera Kancelarije direktora Nacionalnog instituta za zdravlje SAD, sugeriše da je prerano u okviru postojećih dokaza da se mijenjaju propisi ili preporuke u vezi sa dobro utvrđenim ART -om procedure. „Mislim da još uvijek prikupljamo podatke kako bismo u potpunosti riješili odnose, pa ne vidim da je još došlo do pomaka u procjeni zdravstvenih rizika“, rekla je ona. „Djeca začeta kao rezultat ART -a još su generalno prilično mala, što ograničava našu sposobnost da procijenimo spektar rizika.“
Scherrer ipak insistira da su rizici stvarni i da ih treba ozbiljno shvatiti. „Uopšte nema sumnje da se u vrlo mladoj dobi kardiovaskularni fenotip ART djece veoma razlikuje od one koja je prirodno začeta. Imamo dokaze da djeca rođena od majki sa preeklampsijom imaju otprilike trostruko veći rizik od preranog moždanog udara “, rekao je on. Preeklampsiju karakteriše visok krvni pritisak u poslednjim fazama trudnoće i povezana je sa izmenjenim kardiovaskularnim fenotipom kod potomaka, prema Scherreru. “Malo je razloga za vjerovanje da će se ART djeca ponašati drugačije od djece sa preeklampsijom.” On se ipak slaže da će proći još 10 do 20 godina dok se to ne potvrdi.

Rizici od kancera!

Isto važi u velikoj mjeri kada je u pitanju rizik od kancera povezan sa ART -om. Među najsnažnijim dokazima došlo je iz procjene iz 2013. za više od 2 miliona djece rođene u Danskoj između 1964. i 2006. godine, od kojih je 125.844 potomaka žena procijenjenih na neplodnost. Osnovni nalaz je bio da su djeca rođena od majki sa problemima plodnosti imala 18 godina. % veći rizik od kancera u djetinjstvu i 22% veći rizik u mladoj odrasloj dobi od onih začetih prirodnim putem. Međutim, ova studija se bavila ženama sa problemima plodnosti koje nisu nužno pribjegavale ART liječenju – zaista je mnogo djece rođeno mnogo prije prvog djeteta vantjelesne oplodnje. Nadalje, budući da je kancer rijedak kod mladih ljudi, on predstavlja samo dodatna četiri slučaja kancera u djetinjstvu i devet slučajeva kancera kod mladih odraslih osoba na 100.000 djece rođene od majki sa problemima plodnosti.
Zaista, novija studija o djeci začetoj ART -om nije pronašla nikakve dokaze o povećanom riziku od solidnog karcinoma, ali je uočena povećana opasnost od leukemije i Hodgkinovog limfoma kod djece začete ART -om. Ovo je zasnovano na analizi 1,628,658 djece rođene između 1984. i 2011. navedene u Medicinskom registru rođenih Norveške, od kojih je 25.782 začelo ART. Od ukupno 4.554 karcinoma svih vrsta, 51 se dogodilo kod djece začete ART -om, što se nije značajno razlikovalo.

Osnovni uzroci zdravstvenih rizika!

Takođe se mnogo raspravlja o uzrocima povećanja rizika po zdravlje. Jedan od glavnih kandidata je opet neplodnost žena, ali i različiti aspekti same ART procedure. Ovo uključuje medijum za kulturu u kome se embrion razvija nakon začeća, kao i koncentraciju kiseonika u inkubatoru gde se embrioni uzgajaju. „Medijum za kulturu je bio u velikom fokusu pažnje od 2010. godine“, prokomentarisao je Brison, pozivajući se na nedavno istraživanje koje je uporedilo uticaj dva medijuma embrionalne kulture u vantjelesnoj oplodnji, jednog poznatog kao G5, a drugog HTF. Utvrdili su statistički značajne razlike između dvije grupe i po stopi trudnoće i po porođaju, ali u suprotnim smjerovima. Majke iz medijske grupe G5 imale su veće šanse da zatrudne, ali i da će roditi bebe sa manjom porođajnom težinom. Brison je prokomentarisao da je moguće da su ove razlike rezultat nekog drugog aspekta osim samog medijuma za kulturu, ali je smatrao da je to malo vjerovatno. On je takođe pozvao nacionalne registre potpomognutih rođenja da evidentiraju medijum kulture kako bi bili dostupni podaci za buduće uporedne studije. Scherrer tvrdi da je potrebno više istraživanja o medijima kulture na životinjskim modelima. „Jedinu šansu za napredak vidim u tome da posmatramo životinjske modele šire da vidimo da li modifikacija IVF tehnika ima povoljne efekte na kardio ili metabolički ili bilo koji fenotip koji vas zanima i razmislite o prevođenju novog uvida u IVF kod ljudi. ,” rekao je.

Ako imamo zabrinutosti zbog zdravstvenih rizika povezanih sa konvencionalnom vantjelesnom oplodnjom, oni će se zaista povećati ako koristimo vještački proizvedene gamete.

Još jedan faktor koji utiče i na stopu trudnoće i na moguće zdravstvene rizike za dijete koji je u potpunosti prepoznat tek nedavno je koncentracija kiseonika u uslovima kulture embriona, koja je u ranijim danima ART bila oko 20%, ista kao u atmosferi. “Ali otkriveno je da se životinje bolje snalaze sa koncentracijom kiseonika od 5%, bliže onoj koja prevladava u ženskom traktu”, objasnila je Brison. Jedna teorija je da veće koncentracije kiseonika povećavaju stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika u ovoj delikatnoj fazi embrionalnog razvoja. Sve se više klinika za vantjelesnu oplodnju pridržava nižih koncentracija kiseonika, uprkos većim troškovima, za koje Brison kaže da je dobar način za smanjenje potencijalnih rizika od vantjelesne oplodnje.
Ovo je povezano sa drugim faktorom, a to je izgradnja inkubatora koji se koriste za kulturu embriona. Do nedavno su embrioni morali da se vade jednom ili dva puta dnevno radi pregleda pod mikroskopom, što ih je izložilo atmosferskim uslovima, iako relativno kratko. Brison je predložio da bi ovaj poremećaj mogao potkopati prednosti kontrolisanog okruženja inkubatora. „Stoga su nova generacija inkubatora kulture veoma važni“, rekao je on. “Sada možemo daljinski pregledati embrione unutar inkubatora putem vremenski ograničenih kamera.” Iako je teško procijeniti da li su ova i druga poboljšanja smanjila zdravstvene rizike tokom 39 godina upotrebe ART -a, barem se jedan zdravstveni faktor poboljšao. “Napravili smo studiju koja je pokazala da se porođajna težina prilično povećala u poslednjih 25 godina”, dodao je Brison.

Nove tehnologije, dodatni rizici?

Istovremeno se pojavljuju nove tehnike koje izazivaju novu zabrinutost zbog zdravstvenih rizika i etičkih pitanja. Glavno područje je stvaranje vještačkih gameta iz pluripotentnih matičnih ćelija, za in vitro razvoj ljudskih jajnih ćelija i sperme. Ovo ima potencijal za neplodne pacijente koji ne mogu proizvesti održive polne ćelije ili plodne parove sa visokim rizikom od prenošenja ozbiljnih bolesti na svoju djecu. Takođe ima potencijal za istopolne ili čak samohrane roditelje, iako sa očiglednim etičkim brigama. Ali sama nauka ne vodi računa o etici, i, kako je primetio Brison, ovo će uvesti potpuno novi skup zdravstvenih problema. „Ako imamo zabrinutosti u vezi sa zdravstvenim rizicima povezanim sa konvencionalnom vantjelesnom oplodnjom, oni će se zaista povećati ako koristimo vještački proizvedene gamete“, prokomentarisao je on. “Isto se odnosi i na mitohondrijski prenos koji se koristi za izbjegavanje prenošenja bolesti povezanih sa mitohondrijskim genima.”
U stvari, mitohondrijski transfer, za začeće „beba sa tri roditelja“, prvi put je odobren u Velikoj Britaniji u februaru 2015. godine, što je stvorilo presedan kako ove nove tehnike treba pratiti i regulisati. Pod mitohondrijskim prenosom, mitohondrijska DNK bebe dolazi od donora treće strane, obično zato što mitohondrijska DNK majke uključuje neke gene sa štetnim mutacijama. “HFEA je prije davanja licence zahtijevala prilično opsežna testiranja na linijama matičnih ćelija embrionalnog čovjeka”, objasnio je Brison dodajući da druge zemlje možda ne vode toliko računa. „To barem pokazuje da HFEA ima okvir da se ta tehnologija procijeni, licencira i zatim pažljivo prati. Tako će gamete izvedene in vitro iz matičnih ćelija proći istim putem za koji sumnjam. ”
Ipak, čitava debata o bezbjednosti ART tehnika uopšte ima još dug put, a naučnici poput Scherrera pozivaju na veći rad na životinjama kako bi se smanjili dugoročni zdravstveni rizici kroz razvoj novih medija i procesa za kulturu. Postoji barem jedna stvar u kojoj se čini da se sve strane slažu barem što se tiče trenutnih tehnika, a to je da će trebati još 10 ili čak 20 godina da se pouzdano procijene dugoročni zdravstveni ishodi za ranije bebe vantjelesne oplodnje. Nadajmo se da će do tada tehnike napredovati do tačke u kojoj su mnogi raniji rizici uveliko smanjeni, čak i ako nisu potpuno eliminisani.

? Zajedno na putu do beba!